Рефрактерна цьолиакия и забавен или непълен отговор на безглутенова диета

Най-важното накратко

• При повечето хора с цьолиакия безглутеновата диета води до подобрение, но симптомите и чревната лигавица невинаги се възстановяват с еднаква скорост.
• Продължаващи симптоми или персистираща вилозна атрофия не означават автоматично рефрактерна цьолиакия.
• Най-честата причина за забавен или непълен отговор е продължаващо излагане на глутен, често неволно. Възможни са и по-бавно възстановяване, първоначално неправилно поставена диагноза или друго съпътстващо заболяване.
• Рефрактерната цьолиакия (RCD) е рядко усложнение. При нея симптомите и вилозната атрофия продължават или се появяват отново след поне 12 месеца стриктна безглутенова диета, след като са изключени други причини.
• RCD се разделя на тип I (RCD-I) и тип II (RCD-II). При RCD-II се установява аберантна Т-клетъчна популация и рискът от развитие на ентеропатия-асоцииран Т-клетъчен лимфом (EATL) е значително повишен.
• При децата рефрактерната цьолиакия е много рядко описвана, а наличните научни данни са ограничени. При съмнение трябва внимателно да се изключат други причини и детето да бъде оценено в специализиран център.

Забавен или непълен отговор на безглутенова диета

При повечето хора с цьолиакия симптомите постепенно намаляват след започване на стриктна безглутенова диета. При възрастните клинично подобрение обикновено се очаква в периода от около 4 седмици до 4–5 месеца след започването ѝ, но между отделните пациенти има значителни различия. При малка част подобрението може да настъпи и по-късно. [1]

Възстановяването на чревната лигавица обикновено е по-бавно от подобряването на симптомите. При възрастните възстановяване на дуоденалната лигавица обичайно се очаква около една година след започване на безглутенова диета, но пълно хистологично възстановяване се установява при приблизително 50–83% от пациентите в рамките на 1–5 години според различните проучвания. [1]

Следователно човек може да се чувства значително по-добре, без чревната лигавица все още да е напълно възстановена. Възможно е и обратното – продължаващите симптоми невинаги означават продължаващо увреждане на тънкото черво.В по-старата медицинска литература за тези случаи често се използва понятието non-responsive coeliac disease (NRCD). Актуалните европейски препоръки използват по-точното понятие delayed or incomplete response to a gluten-free diet – забавен или непълен отговор на безглутенова диета. [1]

Това не е отделен вид цьолиакия и не е равнозначно на рефрактерна цьолиакия. Понятието описва ситуация, при която трябва системно да бъде установена причината за липсващото или недостатъчно клинично и/или хистологично подобрение.Според актуалните европейски насоки до около 30–40% от възрастните с цьолиакия могат да имат продължаващи симптоми и/или персистираща вилозна атрофия въпреки безглутенова диета, като честотата зависи от използваната дефиниция, продължителността на проследяване и изследваната група. Истинската рефрактерна цьолиакия представлява само малка част от тези случаи. [1]

Какво трябва да се провери?

1. Правилно ли е поставена първоначалната диагноза?

Първата стъпка е да се потвърди първоначалната диагноза цьолиакия чрез преглед на изследванията, въз основа на които е поставена – серология, ендоскопия и хистология, когато такива са извършени. [1,3]Това е особено важно при хора, които са започнали безглутенова диета преди диагнозата да бъде надеждно потвърдена.

2. Има ли продължаващо излагане на глутен?

Продължаващото излагане на глутен е най-честата причина за забавен или непълен отговор на безглутеновата диета. [1]

То често е неволно и може да се дължи на кръстосано замърсяване, неподходящи продукти, грешки при приготвяне на храната или други неразпознати източници на глутен.Оценката може да включва:подробен преглед на храненето от диетолог или друг специалист с опит в цьолиакията;серологични изследвания;оценка на възможните източници на кръстосано замърсяване;когато е подходящо и достъпно – изследване за глутенови имуногенни пептиди (GIP) в урина или изпражнения. [1,3]

Важно е да се знае, че отрицателната серология не доказва сама по себе си стриктно спазване на безглутеновата диета, липса на скорошно излагане на глутен или възстановяване на чревната лигавица. [1]

3. Има ли друга причина за симптомите?

Ако продължаващото излагане на глутен е изключено, трябва да се потърсят други възможни причини за симптомите.

В зависимост от конкретния случай те могат да включват:

• функционални стомашно-чревни нарушения, включително синдром на раздразненото черво;
• непоносимост към лактоза или фруктоза;
• микроскопски колит;
• възпалителни чревни заболявания;
• екзокринна панкреасна недостатъчност;
• бактериален свръхрастеж в тънкото черво;други съпътстващи заболявания. [1,3]

Ако вилозната атрофия продължава, трябва да бъдат изключени и други причини за увреждане на тънкочревната лигавица, например медикаментозно индуцирана ентеропатия, автоимунна ентеропатия, общ вариабилен имунен дефицит (CVID) и други редки ентеропатии. [3]

4. Необходима ли е повторна биопсия?

При възрастните контролна дуоденална биопсия не е необходима рутинно при всеки пациент с цьолиакия.

Тя се обсъжда индивидуално и е особено важна при:

• продължаващи или влошаващи се симптоми;
• лабораторни данни за малабсорбция;
• поява на нови предупредителни симптоми;
• съмнение за персистираща вилозна атрофия;
• съмнение за рефрактерна цьолиакия или друго усложнение. [1]

Когато е необходимо да се установи дали чревната лигавица се е възстановила, това се извършва чрез ендоскопия с дуоденални биопсии. Симптомите и серологията сами по себе си не могат надеждно да покажат състоянието на лигавицата. [1]

---

Какво е рефрактерна цьолиакия?

Рефрактерната цьолиакия (Refractory Coeliac Disease, RCD) е рядко усложнение на цьолиакията.

Според актуалните европейски препоръки RCD се определя като:

персистиране или повторна поява на симптоми заедно с вилозна атрофия след поне 12 месеца стриктна безглутенова диета, при липса на друга установена причина. [1]

Вилозната атрофия представлява увреждане и скъсяване на власинките на тънкочревната лигавица и се установява чрез хистологично изследване на биопсии.

Периодът от поне 12 месеца е важен, защото при част от пациентите възстановяването е по-бавно. По-старите определения са използвали и период от 6 месеца, но актуалните европейски насоки приемат 12 месеца, за да се намали рискът пациент с бавно възстановяване да бъде погрешно определен като рефрактерен. [1]

Следователно: продължаващите симптоми сами по себе си не са достатъчни за поставяне на диагноза рефрактерна цьолиакия.

Преди диагнозата трябва:

• да бъде потвърдена първоначалната диагноза цьолиакия;
• внимателно да бъде оценено спазването на безглутеновата диета и възможното излагане на глутен;
• чрез биопсия да бъде доказана продължаваща вилозна атрофия;
• да бъдат изключени други причини за симптомите и ентеропатията;
• да бъде изключен явен ентеропатия-асоцииран Т-клетъчен лимфом (EATL). [1]

Колко често се среща?

Рефрактерната цьолиакия е рядка.

Актуалните европейски насоки посочват честота приблизително 0,3–2% сред възрастните с цьолиакия, като повечето популационни проучвания сочат стойности около или под 1%. [1]

В специализираните референтни центрове могат да бъдат отчетени по-високи стойности, защото към тях се насочват непропорционално повече пациенти със сложно протичане.

Първична и вторична рефрактерна цьолиакия

RCD може да бъде:

Първична RCD – няма клинично и хистологично подобрение от началото на стриктната безглутенова диета.

Вторична RCD – първоначално има клинично и хистологично подобрение, но впоследствие симптомите и вилозната атрофия се появяват отново, след като продължаващо излагане на глутен е надеждно изключено. [1]

Следователно не е вярно, че рефрактерната цьолиакия може да възникне само при хора, които дълги години не са спазвали безглутенова диета.

---

Деца и възрастни – какво е различното?

Има важни разлики между децата и възрастните както във възстановяването след започване на безглутенова диета, така и в подхода към проследяването и предполагаемата рефрактерна цьолиакия.

Рефрактерна цьолиакия при деца

ESPGHAN определя появата на рефрактерна цьолиакия при деца като много рядка, а доказателствата в педиатричната литература като много ограничени. [2]

В систематичния преглед, на който се основава позиционният документ от 2022 г., са намерени много малко данни, позволяващи надеждно потвърждаване на RCD при деца. Авторите изрично отбелязват обаче, че единичните описания на случаи (case reports) са били изключени от методологията на прегледа и това може да е довело до подценяване на това рядко състояние в детска възраст. [2]

Следователно ограничените данни не означават, че RCD не може да се срещне при дете или юноша. Те означават, че състоянието е рядко и значително по-слабо проучено при деца, отколкото при възрастни.

При предполагаема рефрактерна цьолиакия ESPGHAN препоръчва внимателно да бъдат изследвани други възможни причини, включително:

• продължаващ неволен прием на глутен;
• болест на Crohn;
• автоимунна ентеропатия;
• бактериален свръхрастеж в тънкото черво;
• алергия към белтъка на кравето мляко;
• панкреасна недостатъчност;
• други съпътстващи ентеропатии според конкретния случай. [2]

Поради рядкостта и сложността на диагнозата предполагаемите случаи при деца и юноши трябва да бъдат насочвани към специализиран педиатричен гастроентерологичен център с достъп до експертна патологична оценка. [2]

При възрастните

При възрастните възстановяването на чревната лигавица често е по-бавно и между отделните пациенти има значителни различия. [1]

Рефрактерната цьолиакия е добре описана и характеризирана основно при възрастни. [1,2]

Рефрактерна цьолиакия тип I и тип II

Рефрактерната цьолиакия се разделя на:

• рефрактерна цьолиакия тип I (RCD-I);
• рефрактерна цьолиакия тип II (RCD-II).

Разграничението се основава преди всичко на характеристиките на интраепителните лимфоцити (IEL) – имунни клетки, които нормално присъстват в чревната лигавица.

RCD тип I

При RCD-I интраепителните лимфоцити запазват нормалния си имунофенотип и не се установява характерната за RCD-II аберантна Т-клетъчна популация. [1]

RCD-I представлява по-голямата част от случаите на рефрактерна цьолиакия и като цяло има значително по-благоприятно протичане от RCD-II. [1]

Разграничаването на RCD-I от бавно възстановяваща се цьолиакия понякога може да бъде трудно и да изисква продължително наблюдение и специализирана оценка.

RCD тип II

При RCD-II се установява аберантна популация от интраепителни Т-лимфоцити с променен имунофенотип и клонално разрастване. [1,3]

RCD-II представлява приблизително 20–30% от случаите на рефрактерна цьолиакия и е изключително рядка сред всички хора с цьолиакия. [1]

При RCD-II аберантните лимфоцити обичайно губят определени нормални повърхностни маркери и представляват биологично различна клетъчна популация от нормалните интраепителни лимфоцити.

Как се установяват аберантните лимфоцити?

За надеждното разграничаване между RCD-I и RCD-II е необходимо специализирано имунофенотипизиране на лимфоцитите от тънкочревната лигавица.

Поточната цитометрия е референтният и най-чувствителен метод за установяване и количествено определяне на аберантната IEL популация. [1]

При RCD-II поточната цитометрия обичайно установява 20% или повече аберантни IEL. Тази стойност обаче не трябва да се интерпретира самостоятелно и диагнозата се поставя въз основа на цялостната клинична, хистологична, имунофенотипна и молекулярна оценка. [1]

Допълнителните изследвания могат да включват:

• имунохистохимия;
• анализ на пренареждането и клоналността на Т-клетъчния рецептор (TCR);
• в специализирани центрове – молекулярни изследвания за определени соматични изменения, включително в JAK/STAT сигналния път. [1]

Аберантната Т-клетъчна популация е характеристика на RCD-II, а не на всички пациенти с рефрактерна цьолиакия.

---

Как се поставя диагнозата?

Диагнозата на рефрактерна цьолиакия е сложна и трябва да се поставя в специализиран център или в консултация с такъв.

Диагностичният подход включва последователно:

• потвърждаване на първоначалната диагноза цьолиакия;
• оценка за продължаващо излагане на глутен;
• доказване на продължаваща вилозна атрофия;
• изключване на други причини за симптомите и ентеропатията;
• разграничаване между RCD-I и RCD-II;
• изключване на EATL и други усложнения. [1,3]

В зависимост от конкретния случай изследванията могат да включват:

• серологични изследвания;
• горна ендоскопия с дуоденални биопсии;
• експертна хистологична оценка;
• поточна цитометрия на интраепителните лимфоцити;
• анализ на клоналността на Т-клетъчния рецептор;
• капсулна ендоскопия;
• КТ или МР ентерография;
• при необходимост – ентероскопия с насочени биопсии;
• други образни или молекулярни изследвания според конкретния случай. [1,3]

При RCD-II образната диагностика и изследването на останалата част от тънкото черво са особено важни за изключване на усложнения, включително EATL и улцерозни изменения на тънкото черво. [1,3]

RCD-II и риск от EATL

RCD-II се разглежда като предлимфомно лимфопролиферативно състояние и е свързана със значително повишен риск от развитие на ентеропатия-асоцииран Т-клетъчен лимфом (Enteropathy-Associated T-cell Lymphoma, EATL). [1]

EATL е рядък Т-клетъчен лимфом на стомашно-чревния тракт, който е силно свързан с рефрактерната цьолиакия тип II.

Според актуалните европейски насоки EATL се развива при до около половината от пациентите с RCD-II. [1]

Тази стойност се отнася конкретно за хора с доказана RCD-II.

Тя не се отнася за всички хора с цьолиакия и не се отнася за всички пациенти със забавен или непълен отговор на безглутеновата диета.

При нерефрактерна цьолиакия рискът от злокачествени усложнения е само леко повишен спрямо общата популация и остава нисък в абсолютни стойности. Продължителното стриктно спазване на безглутенова диета е свързано с намаляване на този риск. [1]

---

Лечение на рефрактерната цьолиакия

Стриктната безглутенова диета остава задължителна както при RCD-I, така и при RCD-II.

Необходимо е подробно изследване на хранителния статус и установяване и коригиране на дефицитите на макро- и микронутриенти. При тежка малабсорбция и недохранване може да бъде необходима ентерална, а в определени случаи и парентерална хранителна подкрепа. [3]

Поради рядкостта на RCD няма медикаментозно лечение за RCD-I или RCD-II, чиято ефективност да е доказана в големи контролирани клинични изпитвания. Актуалните терапевтични препоръки се основават основно на наблюдателни проучвания, серии от случаи и експертен консенсус. [1]

Лечение на RCD-I

Според актуалните европейски насоки будезонид, прилаган по специална схема с отваряне на капсулата (open-capsule budesonide), се разглежда като медикаментозно лечение от първа линия при RCD-I. [1]

При определени пациенти могат да бъдат добавени имуносупресивни лекарства от групата на тиопурините, например азатиоприн. Решението се взема индивидуално от лекуващия специалист. [1]

Лечение на RCD-II

RCD-II трябва да се лекува и проследява в специализиран център с опит в усложнената цьолиакия.

При лека до умерена RCD-II може да бъде използван open-capsule budesonide.

При внимателно подбрани пациенти могат индивидуално да бъдат обсъждани други специализирани терапии, включително:

• кладрибин или флударабин;
• в определени случаи – автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки;
• някои JAK-инхибитори. [1]

Доказателствата за тези подходи остават ограничени и те не представляват стандартно лечение за всеки пациент с RCD-II.

Преди започване на имуносупресивно или цитотоксично лечение EATL трябва да бъде надеждно изключен. [1]

---

Проследяване

Пациентите с доказана рефрактерна цьолиакия трябва да бъдат проследявани редовно от екип с опит в заболяването.

Проследяването се определя индивидуално и може да включва:

• оценка на симптомите и общото клинично състояние;
• телесно тегло и хранителен статус;
• лабораторни показатели;
• проследяване на хранителните дефицити;
• повторна оценка на чревната лигавица;
• при RCD-II – проследяване на аберантната Т-клетъчна популация и наблюдение за развитие на усложнения. [1,3]

Обикновено е необходим мултидисциплинарен подход с участие на гастроентеролог и диетолог или специалист по хранене, а според конкретния случай – патолог, хематолог/онколог, имунолог и други специалисти. [1,3]

При децата стандартното проследяване на цьолиакията включва и системна оценка на растежа и развитието. При предполагаема RCD е необходима специализирана педиатрична гастроентерологична оценка. [2]

---

Важно

Забавеният или непълен отговор на безглутенова диета не е равнозначен на рефрактерна цьолиакия.

В повечето случаи причината е друга – например продължаващо неволно излагане на глутен, по-бавно възстановяване, първоначално неправилно поставена диагноза или друго съпътстващо заболяване.

Рефрактерната цьолиакия е рядко и сложно усложнение и диагнозата се поставя след системна оценка и изключване на останалите възможни причини.

При децата състоянието е много рядко описвано и наличните научни данни са ограничени, поради което предполагаемите случаи трябва да бъдат оценявани в специализиран педиатричен гастроентерологичен център.

________________________________

Последна редакция: 29 септември 2026 г.

Източници

1. Al-Toma A, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) 2025 Updated Guidelines on the Diagnosis and Management of Coeliac Disease in Adults. Part 2: Management, Follow-Up, and Complex Disease Courses. United European Gastroenterology Journal. 2026;14(2):e70195. DOI: 10.1002/ueg2.70195.
2. Mearin ML, Agardh D, Antunes H, et al.; ESPGHAN Special Interest Group on Celiac Disease. ESPGHAN Position Paper on Management and Follow-up of Children and Adolescents With Celiac Disease. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2022;75(3):369–386. DOI: 10.1097/MPG.0000000000003540.
3. Green PHR, Paski S, Ko CW, Rubio-Tapia A. AGA Clinical Practice Update on Management of Refractory Celiac Disease: Expert Review. Gastroenterology. 2022;163(5):1461–1469. DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.086.
4. Penny HA, Shiha MG, Raju SA, et al. The 2026 British Society of Gastroenterology guidelines on the diagnosis and management of adult coeliac disease. Gut. 2026. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-337747.
5. Rubio-Tapia A, Hill ID, Semrad C, Kelly CP, Greer KB, Limketkai BN, Lebwohl B. American College of Gastroenterology Guidelines Update: Diagnosis and Management of Celiac Disease. American Journal of Gastroenterology. 2023;118(1):59–76. DOI: 10.14309/ajg.0000000000002075.